陈独秀像
五四运动爆发后，陈独秀十分支持学生运动。1919年6月11日晚，陈独秀在北京城南新世界游乐场散发《北京市民宣言》爱国传单，遭北洋政府警察厅逮捕。在各方的奔走和营救下，迫于社会舆论的压力，北京政府当局在将陈独秀关押98天后，终于释放了他。
不知“京师警察厅”的围墙里具体发生了什么，但此次牢狱之灾，可谓是促进了陈独秀思想彻底的共产主义化。听闻北京当局正在准备再次逮捕他，陈独秀于1920年年初，在李大钊的帮助下做了一番伪装，乘驴车至天津，又由天津转抵上海，暂住亚东图书馆。后来，同乡好友柏文蔚正要离沪他任，便把租住的环龙路老渔阳里2号（今南昌路100弄2号，中国共产党发起组成立地暨《新青年》编辑部旧址）连同里面的家具一起留给了陈独秀。陈独秀夫妇住在楼上厢房，楼下客厅即是《新青年》编辑部，亦为会客开会之所。陈独秀离开北大、回到上海，对近代中国之影响不可谓不深远。
上海南昌路100弄2号，中国共产党发起组成立地暨《新青年》编辑部旧址
尽管近代上海不是一个远离政治纷争的桃花源，租界当局也不断地采取措施压制和取缔他们所认为的“异端邪说”，但由于一市三治的城市格局，两个外国租界和华界当局对于思想文化的禁忌各有不同，所以采取的措施和行动也不尽一致。上海租界对报刊的管理，采取的是西方国家通常实行的追惩制。在这种制度下，出版物可以自由出版，行政机关不审查原稿而审查出版物，如发现出版物有违法内容，通过法律途径制裁。一言以蔽之，彼时陈独秀所致力的事业，似乎只有在上海租界才可能是安全的。陈独秀再次选择在上海定居，其间有着历史的必然性。
较为宽松的生存环境，造就了上海一地的思想文化界比中国其他地方更加活跃。陈独秀并非先知先觉者，整体而言，上海此时已有一批不同的社会主义信奉者都在热心地研究着马克思主义，甚至许多活跃的国民党员都开始左倾。当陈独秀携《新青年》南下上海之后，以他的威望立刻吸引了一群活跃的知识分子同他一起研究马克思主义和开展有关活动。他所住的老渔阳里那幢坐北朝南的两层砖木结构的石库门房子，自然变作了上海马克思主义活跃分子的活动中心。
来到上海的陈独秀“乃转向工农劳苦人民方面”，到中华工业协会、中华工会总会等劳工团体进行调查，深入了解小沙渡和码头工人的罢工情况。1920年4月，他参加了上海举行的纪念“五一”国际劳动节的筹备活动，被推选为大会顾问。5月在《新青年》“劳动节纪念号”上，他以大篇幅介绍中国工人阶级的状况，宣传劳工神圣理念，并发起成立上海“马克思主义研究会”。由李汉俊、沈玄庐主编的《星期评论》同时刊发纪念“五一”国际劳动节的专号，配合《新青年》进行宣传。内容更新后的《新青年》受到了更多人的欢迎。
受陈独秀吸引，来到他身边的众多先进青年中，有一位特别值得一书，那就是1920年5月至7月短暂来沪生活的毛泽东。他寓居在犹太富商哈同营造的民厚南里29号（今上海“1920年毛泽东旧居”）。民厚南里位于公共租界西区，当时算是城乡接合部。毛泽东刚从湖南第一师范毕业不久，接受了新思想洗礼的他开始踏入社会。毛泽东来上海居住，就是想试一试曾经向往的工读互助生活，他同几位驱张（敬尧）代表挤住在一起，一张方桌吃饭兼办公之用，生活极为简朴，轮流司炊，大多是油盐蚕豆拌米煮饭。据当时一同住过的李凤池回忆，民厚南里29号门前还挂起了“湖南改造促成协会”的牌子。毛泽东曾多次前往老渔阳里2号拜访陈独秀。两人住所距离不远，步行不急的话，半个小时可以抵达。
1920年毛泽东寓所旧址
毛泽东与陈独秀的上海重聚，对他的思想影响很大。他们的谈话很快就从“改造湖南”这样的现实问题，跳跃到马克思主义思想的讨论上。毛泽东向陈独秀谈了自己所读过的马克思主义书籍，有陈望道翻译的《共产党宣言》、考茨基著作的《阶级斗争》和柯卡普写的《社会主义史》等；陈独秀也向毛泽东谈了“他自己的信仰的那些话”。毛泽东曾说，两人的会面“在我一生中可能是关键性的这个时期，对我产生了深刻的印象”。16年后的1936年，毛泽东依然记忆犹新，在他同前来延安采访的美国记者斯诺访谈中说道：“他（陈独秀）对我的影响也许超过其他任何人”，“在我的生活中，这是一个转变时期……到了1920年夏天，在理论上——某种程度地也在行动上——我成了一个马克思主义者了，而从这以后，我自己也认为是一个马克思主义者。”（吴黎平译：《毛泽东一九三六年同斯诺的谈话》，人民出版社1979年版）离沪前，毛泽东又一次前往老渔阳里2号，同陈独秀告别。陈独秀交给毛泽东一个重要任务——回湖南组建共产党早期组织。陈独秀与毛泽东，两人诸如家庭出身、学术素养等有许多不同之处，但亦有相似方面，那就是天资聪颖、富有主见、意志坚定，具有超群的领导能力。这类人通常不易被别人意见所打动折服，但一旦被别人的意见所打动折服，则全力以赴，一往无前，强毅果敢，不屈不挠。
与此同时，苏俄与共产国际也开始考虑设一个“东方局”，主要任务是“与远东各国的革命力量建立密切的联系和帮助这些国家建立共产党组织”。所派维经斯基等人来到上海，与陈独秀接触。当维经斯基道出他的使命后，陈独秀热烈地响应了他。他们取得共识：任何只是学术性研究马克思——列宁主义的活动是不够的，是时候应该组织一个政党来领导中国的革命了。1920年七八月间，在马克思主义研究会活动取得进展的基础上，陈独秀就在老渔阳里家中成立了中国第一个共产主义小组，并被推选为小组书记。
中国共产党建党伟业就此正式展开了。
十围之木，始生如蘖。陈独秀经历数十年演进，由一个厌恶科举之少年，渐渐成为五四运动、新文化运动的“总司令”（毛泽东语），最终成为中国共产党的创始人。上海不只作为陈独秀人生轨迹的虚化背景，而应被视为他思想每一次华丽跳跃的最佳舞台。对陈独秀与上海一人一城的关系梳理亦可窥见，中共一大在上海召开有其历史的必然性。
