近日，上海市重大传染病和生物安全研究院、复旦大学上海医学院、广州医科大学等团队合作，在国际顶级期刊《自然》发表最新研究成果，首次揭开奥密克戎逃避免疫的新机制，并提出一种有望提升广谱抗体效果的新思路——“抗体小型化”。
面对不断变异的冠状病毒，人类一直在和时间赛跑。病毒种类多、变异快、跨物种传播能力强，只盯着某一种毒株研发药物，往往很快就会“失效”。因此，寻找冠状病毒难以改变的“共同弱点”，研发能够同时应对多种冠状病毒的广谱药物，已成为全球传染病防控的重要方向。
研究成果登上《nature》
研究团队长期聚焦冠状病毒入侵人体细胞的关键过程。此前，他们已发现冠状病毒刺突蛋白上的一个特殊区域“Spike815-825”，这一位置在不同冠状病毒之间高度相似，几乎不发生变化，被视为研发广谱药物的重要靶点。团队还筛选出一种名为“76E1”的抗体，能够广谱中和目前已知的7种人类冠状病毒。
研究团队合影
但新的问题随之出现：既然这一靶点几乎“不变”，为什么奥密克戎依然能部分逃逸这些抗体？
为解开这一谜团，研究团队利用冷冻电镜技术，首次捕捉到病毒入侵细胞瞬间的关键结构变化。研究发现，病毒在与人体细胞受体结合后，会短暂暴露出一个名为“S2’-helix”的结构，抗体正是通过“卡住”这一结构，阻止病毒进一步完成细胞融合和感染。
研究人员解释道，这就像在门锁转动的一瞬间，将钥匙孔“锁死”，让病毒无法真正进入人体细胞。
进一步研究发现，奥密克戎并没有直接改变这个关键靶点，而是采用了更“聪明”的方式逃逸抗体。一方面，它通过调整刺突蛋白整体构象，让抗体更难“挤”进目标区域，相当于人为缩小了抗体进入的空间；另一方面，它还改变了病毒进入细胞的路径，减少对原有途径的依赖，转而利用另一条抗体更难阻断的“绕行路线”。研究团队将这种机制概括为“隐藏”与“绕行”两种协同逃逸策略。
S2'-helix抗体中和与奥密克戎逃逸机制模式图
厘清奥密克戎的逃逸策略后，研究团队进行了更加深入的研究。实验发现，当研究人员将原本体积较大的完整抗体“瘦身”成更小的片段后，抗体对奥密克戎的结合能力和中和能力明显增强。更小的抗体能够更灵活地穿过病毒制造的“空间屏障”，重新精准锁定靶点。在针对多个奥密克戎变异株，以及SARS、HCoV-229E等其他冠状病毒的实验中，小型化抗体都展现出更强的广谱中和能力。
这意味着，“抗体小型化”有望成为下一代广谱抗冠状病毒药物研发的重要方向，也为纳米抗体、小分子抑制剂等新型药物设计提供了新的理论基础。
研究团队表示，这项成果不仅首次看清了冠状病毒在入侵瞬间的关键结构变化，也系统解释了奥密克戎为何能在“靶点不变”的情况下依然实现免疫逃逸。未来，这一发现有望推动更高效、更广谱的抗病毒药物和疫苗研发，为应对下一次潜在冠状病毒疫情提前储备“武器”。
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记者：沈艺飞
编辑：叶芳芳
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