作者：孙亦真
在生命的微观世界里，细胞如同一个庞大而精密的社会，分子之间的相互作用犹如人与人之间的社交网络。长久以来，科学家们努力尝试“看清”这些微观互动，直到“邻近标记技术”的出现——它仿佛一种强大的“分子地图绘制技术”，让研究者能够在特定细胞区域内对周围的生物分子进行精准标记，从而揭示生命活动的底层逻辑。
然而，一个更激动人心的问题随之而来：既然这项技术能“看清”细胞的社交圈，能否将它进一步变成一把主动干预、精准治疗的“分子手术刀”，直接用于人类疾病的治疗？
9月10日，国际顶级学术期刊《自然》在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心韩硕研究团队联合复旦大学附属中山医院高强教授团队的一项重大突破。该团队成功开发出一种可被深红光或超声波激活的工程化纳米酶，将经典的“邻近标记技术”改造为一种高效、智能的抗肿瘤治疗系统，在动物模型和临床肿瘤样本中均显示出卓越的治疗潜力。
在癌症免疫治疗领域，T细胞是人体内部的“特种部队”，负责识别和清除癌细胞。但它们需要明确而强烈的信号指引——“敌人”在哪？长什么样子？有多危险？遗憾的是，癌细胞往往极其“狡猾”，它们表面的抗原信号稀疏而隐蔽，使得免疫细胞难以有效发起攻击。
“在肿瘤免疫过程中，肿瘤细胞表面抗原的密度，直接决定了免疫系统激活的强度。”论文通讯作者韩硕研究员解释道，肿瘤细胞表面的天然抗原分布极不均匀，有的细胞高，有的细胞很低。而这种差异性导致了一个严峻的临床问题——现有免疫疗法（如CAR-T或其他免疫检查点抑制剂）能够有效清除那些高表达抗原的“显眼”肿瘤细胞，但对那些低表达甚至不表达抗原的“隐匿”细胞却无能为力。“这就是为什么临床上经常出现治疗后又复发的情况。”韩硕说道，“因为你把那些高表达的细胞清除后，那些低表达的‘漏网之鱼’就会获得生存空间，重新增殖、转移，最终导致癌症卷土重来。”
这就好比在一场浓雾中的战争，我们的士兵虽然强大，却看不清敌人在哪里。那我们能不能主动在肿瘤上“打光”，为免疫系统制造一个鲜明而密集的攻击靶点？研究团队开发的工程化纳米酶系统，正是在这样的思路下诞生的。该系统利用深红光或超声波作为外部触发信号，在肿瘤局部原位催化生成大量人造抗原“补丁”。这些补丁如同给所有肿瘤细胞都强制穿上了一件发光的“靶心服”，使得原本“隐匿”的肿瘤细胞无处遁形。
紧接着，研究人员引入一种双特异性T细胞衔接分子（BiTE），它一端精准结合这些人造标记，另一端则牢牢“抓住”T细胞。如此一来，T细胞被直接引导至肿瘤部位，并因为高密度信号聚集而进入“最强攻击模式”，对目标区域实施快速、精准的杀伤。
更令人振奋的是，该技术带来的不仅是局部肿瘤的清除，更激活了系统性的免疫记忆。
当癌细胞在局部被破坏后，其内部的肿瘤抗原——“犯罪证据”——大量暴露并被机体内的抗原呈递细胞捕获。这些“情报官”将信息传递至全身免疫系统，促使机体产生针对同类癌细胞的长期免疫力。
“我们不仅是在治疗一个肿瘤，更相当于给免疫系统上了一堂‘实战教学’。”韩硕表示，“它学会了识别这类敌人，以后即便肿瘤转移或复发，免疫系统也能迅速反应、自主清除。”这意味着，治疗不仅清除了现有肿瘤，更相当于接种了“肿瘤疫苗”。在实验中，治愈后的小鼠对再次接种的同类癌细胞表现出强大的抵抗能力，验证了其持久免疫记忆的形成。
“我们技术的亮点在于通过具有组织穿透能力的深红光或超声激发，实现对肿瘤病灶的精准靶向。”韩硕强调，人造抗原只在外部能量刺激的局部区域产生，正常组织不会表达。这完美规避了当前许多免疫疗法因“脱靶”而导致的免疫毒性问题。“免疫细胞不会误伤正常组织，实现了真正意义上的‘精准医疗’。”
更重要的是，韩硕视其为一种普适性的技术平台：“它就像一个‘交通指挥官’，未来我们不仅可以招募T细胞，理论上可以灵活指挥各种免疫细胞（如NK细胞、巨噬细胞等），将它们精准募集到需要治疗的部位，无论是肿瘤、炎症病灶还是需要清除的衰老细胞。”
然而，任何新技术都有其适用的边界。共同第一作者李烁钧分享道：“在测试黑色素瘤时，由于瘤体本身颜色深，吸光性强，导致光穿透效率低，催化效果和疗效就比较差。但这并非无解之题，这个问题可能通过切换为超声手段来解决。这表明我们需要根据疾病的具体特点，选择并优化最合适的激活方式。”
展望未来，韩硕认为，这项技术的应用前景远不止于癌症治疗：“有很多疾病，如自身免疫疾病、衰老相关疾病，其问题也在于有害细胞‘特异性不够’或‘靶点不清’。我们这种‘抗原放大’的思路，未来完全可以与这些领域结合，利用免疫系统去精准清除这些功能异常的病态细胞。”或许在不远的将来，一束深红光或一段超声波，就将成为抗击疾病的全新武器。
来源：上海科技报
编辑：公子欣
