为什么这么多年轻的南亚人受心脏病影响？|《自然》长文

原文作者：Anil Oza

流行病学家Mohammed Ali长久以来一直在思考心脏健康方面的问题。他记得儿时有两个在巴基斯坦的叔叔，年纪轻轻就发了心脏病，其中一位39岁时便去世了。他后来发现，早发心脏病在南亚裔人群中很常见。该地区（包括印度、巴基斯坦、孟加拉国、斯里兰卡和马尔代夫）的总人口约占世界总人口的四分之一，但其心脏病案例却占全世界总数的60%[1]。

“无论是哪个地方的南亚裔人群和侨民群体，他们都面临此种我们目前无法解释的风险。”目前在美国埃默里大学工作的Ali说。

这是一个研究人员、临床医生和政策制定者们都正在努力应对的挑战。有些医生称之为“南亚悖论”，尽管这一群体中的很多人并没有常见的一些危险因素（例如吸烟或高体重指数），但他们中很多人却患有心脏病。此外，令人惊讶的是，这一庞大且多样的人群遍布全球，拥有各异的饮食习惯、社会经济地位和行为方式，却不约而同地面临这一升高的心脏病风险，以及高于平均水平的2型糖尿病风险（该风险本身又会增加心脏病风险）。遗传是个可能的罪魁祸首，但目前研究者们收集到的南亚裔人群的遗传学数据很少。该群体在基因组研究参与者中的占比不到2%，在心血管疾病相关临床试验参与者中的占比不到0.5%[2]。

情况正在转变。今年2月，印度的研究人员完成了全国范围内一万人的人类基因组测序。美国国家心肺血液研究所去年启动了一项耗资400万美元的计划，旨在对10000名东亚、南亚和东南亚裔，或被认定为夏威夷原住民或太平洋岛民所组成的研究对象进行研究。一项名为OurHealth的研究计划在2023年10月启动，旨在对南亚裔社群中的疾病危险因素（尤其是遗传风险）进行量化评估。多个研究小组希望通过对南亚裔人群基因组的探索，可以更新对相关风险因素的理解，获取精准治疗的机会以及探寻潜在治疗靶点。

虽然启动了这些项目，但有些人担心聚焦于大规模人群的遗传学和基因组学会把问题过度简化，从而带来一些风险。“遗传学所做的是创造了这些新颖且很有说服力的观点：真的存在生物学差异使我们每个人各不相同。”印度阿育王大学的科学历史学家Projit Bihari Mukharji说。而这可能会引发意外后果，例如进一步将医学种族主义化，或导致在心脏病和糖尿病面前放弃努力。

南亚人的心血管疾病发病率并非一直这么高，1941年的一项研究甚至发现了相反的情况。该研究发现，孟买一家医院约有1.3%的死亡是由心血管疾病引起的，而在美国这一比例为8.4%[3]。但到了上世纪60年代后期，南亚侨民中令人担忧的情况开始出现：在美国、英国、新加坡和其他国家，与同一地区其他族裔人群相比，第一代和第二代南亚裔移民患糖尿病和心血管疾病的概率更高[4]。“我们曾经认为这是一种仅存在于印度裔移民中的现象。”印度钦奈专门从事糖尿病研究的医生Viswanathan Mohan说。但在1991年印度向个体以及外国投资者开放国有经济后，该国国内的糖尿病和心血管疾病发病率也开始上升——这可能要归因于高热量食物的供应量增加，以及工业化水平提高所造成的体力活动减少，Mohan说。

随后又有多项流行病学研究跟进。印度科技部长Jitendra Singh在今年2月份表示，大量研究表明，对于该国不同人群，甚至对于已在国外生活了几代的人群来说，相关疾病风险都很高，这表明其中存在与遗传相关的原因。“这其中肯定有些和基因有关，无论这些人生活在怎样的环境中。”在宣布印度完成10000个基因组计划的一次活动中，Singh说。

尽管南亚裔人群的遗传学数据有限，但科学家们希望进一步研究能带来有用的发现。南亚地区的部分人群表现出强大的奠基者效应，即由于祖先人数少而导致的遗传多样性水平较低。这样的人群中通常具有在其他地区很难找到的基因型。

其中一些基因型有助于为药物研究提供启示。在巴基斯坦，研究人员发现一部分人存在某一基因的基因突变，该基因与产生某些甘油三酯（血液中的一种脂肪）有关[5]。与缺乏突变的家族成员相比，两个基因拷贝都发生突变的个体在食用高脂肪食物后血清脂质升高较小，而这样的高峰对心血管疾病可发挥保护性作用。

“因为确实存在一些携带两个失活基因拷贝的人，所以相关的药物研发正在火热开展。”心脏病预防医学专家Pradeep Natarajan说。他供职于麻省总院以及隶属于哈佛和麻省理工学院的布罗德研究所，参与了上述研究。

另一些研究也识别出了危险因素。大约15年前，研究人员发现大约4%的印度裔人群存在心脏蛋白编码基因的突变[6]。这些突变可导致心肌病（一种造成心肌损伤的较为罕见的疾病），领导该研究的印度细胞和分子生物学中心的遗传学家Kumarasamy Thangaraj说，在其他人群中尚未发现这些突变。在过去的几年中，他和他的团队在多个不同的基因中发现了可能增加此类风险的突变，而且这些突变也仅被发现于印度人群中[7]。他希望在全国范围内对人们进行筛查，发现那些有心肌病风险的人，为他们提供健康咨询。“我们正在努力获取地方政府的许可，以对全人群进行筛查。”Thangaraj说。

对常见心脏病高危人群的识别虽然难，但并非没有实现的可能。在过去的十年中，研究人员和心脏病学家们越来越多地使用多基因风险评分来预测一个人罹患某种疾病的几率（见 Nature 562, 181–183; 2018）。一些算法考虑某人携带的、与某种疾病的风险升高或降低相关的所有遗传变异，并将其组合为一个总的评分。

多基因风险评分已被证明在某些情况下可用于预测。但这些评分的可靠性取决于它们所基于的数据，而且这些评分在估算南亚人群的患病风险方面存在不足。一项关于冠状动脉疾病风险评分的研究[8]发现，增加算法训练所用数据中的人群多样性可以提高算法的准确性，这不仅限于南亚人群，对其他人群也一样。因此，添加更多来自南亚人的基因组数据有助于改进这些预测模型。但对于关注南亚人群的遗传特征是否有助于改善其健康状况，也有人持怀疑态度。

医学界正致力于在提供治疗时排除对种族或民族的考量。种族是一种社会学分类，而不是生物学分类。但它经常被用来将部分人排除在一些治疗之外。

致力于为心血管科医生制定标准的美国心脏协会（AHA）从去年开始使用新的心血管疾病临床风险计算器，该计算器在绝大部分情况下都不将种族作为变量纳入计算。但该计算器保留了南亚遗传史作为“风险增强因素”[9]。

“我们希望医学不受种族问题影响”，美国西北大学的心脏病学家Sadiya Khan说，她也是AHA风险计算器的主要作者。但她认为为南亚人设立的例外可能还是有益的。“我今年38岁，大多数人会说‘你很年轻，不会发心脏病的’”，认为自己属于南亚裔的Khan说。她希望这一标签能作为一个“信号”，这样在研究人员探寻导致该差异的原因的同时，能够确保南亚人得到他们所需的医疗关照。如果临床医生在治疗来自南亚的患者时正确调整其预期，也许能够挽救生命。

但AHA指南明确表示，导致该风险升高的因素并不完全是遗传因素。在他们的风险计算器中，种族被用于指示导致疾病风险的非遗传因素，甚至出生前就有。伦敦大学学院的流行病学家Nishi Chaturvedi说，例如南亚妇女在怀孕期间更容易患上糖尿病，而这会使她们的孩子也更容易患上这种疾病。这一现象无法用遗传学加以完全解释，说明其中存在环境因素的影响[10]。而在出生后的生命早期阶段中，南亚儿童的运动量一般少于其他人群儿童，且其饮食中碳水化合物含量较高[11]。南亚人从糖尿病前期到糖尿病状态的时间跨度相较于特征相似的白人短得多，这使得医生很难及早对该病进行治疗[12]。所有这些都会引发心脏健康方面的负面结局。“我支持对遗传风险因素进行更多分析的观点。但我认为这么做的代价是忽视糖尿病和心血管疾病的全生命周期决定因素。”Chaturvedi说。

此外，导致人群间健康差异的许多因素都是种族主义的后果。“南亚人因殖民主义、移民经历、与定居相关的压力以及在新国家经历种族主义而承受了代际创伤，这些创伤正在从生物学上改变我们是谁。”加拿大麦吉尔大学的南亚裔流行病学家Ananya Tina Banerjee说。研究不平等的社会和环境驱动因素的研究人员表示，这些因素正在以医学手段难以评估和治疗的方式影响南亚人。

例如一项对英国生物样本库数据的分析显示，南亚裔参与者罹患心血管疾病的风险是欧洲裔参与者的2.4倍左右。但是当研究人员基于社会经济因素、饮食、胆固醇水平、炎症指标和行为学数据对数据进行调整后，该风险下降至大约1.4倍，调整后仍存在的这部分风险被研究人员认为可能与遗传因素有关[13]。

美国加州大学旧金山分校的内科学家Alka Kanaya表示，研究人员若能加深对非遗传因素的了解，将有助于用非遗传因素解释更大比例的疾病风险，从而减少归因于遗传因素的风险比例。

Kanaya领导了一项名为“生活在美国的南亚人动脉粥样硬化的介导因素”（MASALA）的研究。它于2010年启动，目前在旧金山、芝加哥和纽约等地有2300名参与者，其中包括具有印度、巴基斯坦和孟加拉国血统的人们。Kanaya及其同事正试图拼凑出生物风险因素与非生物风险因素之间的相互作用。“在社会学、行为学和社会经济学等方面的很多差异，都可以用来解释大部分的疾病风险。”她说。

她和其他一些人均认为，将更多精力用于探寻这些与健康相关的社会学决定因素，可能有助于制定更多有效且可推广的干预措施。“我们需要上溯一点方案设计层面，并真正意义上更多地与社区共创。”美国西北大学心脏病专家、MASALA研究参与者Namratha Kandula说。芝加哥的一些科学家们正在尝试开展团体咨询，以帮助参与者制定饮食计划以及应对心理压力，并已经为参与者中的母亲们和女儿们制定了一项锻炼计划。Banerjee则正在蒙特利尔对类似的干预措施进行测试。她在一座清真寺成立了一个妇女运动锻炼小组，并为有糖尿病家族史的儿童提供教育工坊服务。

研究遗传易感性的研究人员和研究环境效应的研究人员目前均认识到，这两类因素其实是交织在一起的。但一些人担心，目前对遗传学的关注可能会传达出错误的信息，让人误以为心血管疾病对南亚人不可避免，从出生起就已融入基因中。英国格拉斯哥大学专门研究心脏代谢医学的Naveed Sattar在他的诊所里看到了有这种宿命论的患者。“他们会说：‘医生，如果这是命中注定的事情，那么它肯定就会发生’。”他说。“但我们不该这么‘认命’。”

Sattar已对他觉得有希望的干预措施进行研究，而他本人也正面临心脏病风险。他发现饮食干预可以帮助南亚人预防和逆转2型糖尿病，而且他汀类药物和降压药等许多治疗代谢疾病的药物对这一人群也有效果。Sattar近期还发现用于治疗糖尿病的重磅新药——GLP-1类药物，对南亚人可能更为有效[14]。

“我们并不是说生物学对人们的健康没影响。但如果你仅仅只关注生物学，是无法对绝大多数人产生实质性影响的，特别是那些尤为需要帮助的人。”Kandula说。

她和另一些人都认为，应该更多地关注导致南亚人心脏病的社会和文化因素，但与之相关的工作很难获得资助。

随着人们对南亚队列研究的兴趣日益浓厚、所收集到的生物学研究数据也越来越多，Kanaya希望基于社会科学的工作能够同步跟进。“我们在资助多组学研究这一方面做得很好。现在，我们也该为社会-行学方面的研究投入足够的资金了。这方面研究应携手赶上，因为我们知道两者间的相互作用非常重要。”