今年8月的一天，新华医院儿肾脏风湿免疫科接到一名来自云南进修医师的求助，当地医院收治的12岁女孩曦曦，诊断为狼疮血栓性微血管病，经常规治疗仍未见明显好转。
在新华医院儿肾脏风湿免疫科郭桂梅主任的安排下，家长满怀期待地带患儿专程赶来上海就医。
曦曦入院时血小板仍低，明显浮肿、血压高、腹水，肾功能不全，情况危急，已经过多种常规药物如糖皮质激素、环磷酰胺、贝利尤单抗治疗，病情仍未得到有效控制，考虑未能有效抑制异常的补体活化，需要加用依库珠单抗治疗。
然而该药物用于系统性红斑狼疮比较少，尚缺乏经验，在诊疗过程中，临床药师与医师紧密配合，结合药物的制剂工艺、作用机制以及循证指南依据，提出了用药前及用药中的处理方案，协助医师在药物应用过程中的注意事项制定了详细的监护计划。
在常规治疗基础上分次给予3剂依库珠单抗，治疗后血小板升高至173×10⁹/L，血肌酐下降至73.6 μmol/L，临床症状也有相应的明显好转。
9月13日，曦曦情况平稳出院。
那么问题来了
曦曦患上的病到底是怎么回事？
事实上，系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE) 是一种以免疫系统功能紊乱、重要组织和靶器官受损为特征的自身免疫性疾病。
临床表现多样，包括发热、疲乏、体重下降等全身症状，以及皮肤黏膜、肌肉骨骼、神经系统、肾脏、心脏等多系统器官受累。发病机制复杂，在遗传和环境因素相互作用下，细胞因子、B淋巴细胞、T淋巴细胞等异常激活导致体内产生大量自身抗体，形成免疫复合物沉积、激活补体并诱发炎症反应，造成不可逆的器官损伤。
图1 系统性红斑狼疮的免疫学机制
传统治疗以泛靶点抗炎和免疫抑制药物为主，虽然提高了SLE患者的生存率，但对外貌、生育和生活质量有不同程度的影响。
例如常用的甲泼尼龙、强的松都属于糖皮质激素，会引起食欲增加、体重增加、向心性肥胖、骨质疏松等；环磷酰胺有生殖毒性，还可导致胎儿死亡或先天畸形，妊娠期哺乳期女性禁用；环孢素、他克莫司因个体代谢差异大，需要定期监测血药浓度，还会引起多毛、牙龈增生等容貌变化以及肾脏毒性等。
生物制剂是应用基因工程、细胞工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂，在SLE的治疗中，适用于经上述传统治疗仍有疾病活动或复发的患者。
区别于常用化学药，它可以针对特定的细胞因子或免疫细胞表面分子，通过调控机体免疫系统发挥作用；有助于控制疾病活动，减少激素用量，延缓器官损伤，降低复发风险，有利于实现达标治疗，但经济成本较高，疗效个体差异大，也有输液反应、感染等不良反应发生的可能性。
目前临床常用的主要有以下几种，作用于B细胞表面特异性表达的膜蛋白分化群CD20的利妥昔单抗（rituximab）、作用于B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)的贝利尤单抗、作用于BLyS和增殖诱导配体APRIL的泰它西普以及作用于补体C5蛋白的依库珠单抗。
1、因造成靶器官损伤的抗体主要由B淋巴细胞产生，因此，治疗SLE的一个重要策略是通过减少B细胞数量达到缓解疾病的目的。利妥昔单抗最早获批用于治疗B细胞源性恶性肿瘤，临床实践中观察到其用于SLE活动期诱导缓解治疗有效。中华医学会肾脏病学分会专家组在2023年发布的《系统性红斑狼疮诊疗规范》中建议，利妥昔单抗可用于治疗难治/复发性重症SLE。
2、B细胞的增殖成熟和活化受到许多细胞和细胞因子的调节，如BLyS。贝利尤单抗（belimumab），通过中和循环和外周组织中的可溶性BLyS，阻断BLyS与受体结合，从而抑制B细胞的逃逸与长期存活。该药物2019年在我国获批上市，适用于常规治疗基础上仍具有高疾病活动的SLE 5岁及以上患者。
3、泰它西普（Telitacicept）是一种重组人BLys受体-抗体融合蛋白，不仅可以结合BLyS，还可以结合增殖诱导配体APRIL，是治疗SLE的双靶点生物制剂。该药物由我国自主研发生产，目前已获批用于常规治疗基础上仍高疾病活动的自身抗体阳性的系统性红斑狼疮成年患者，在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚未确立。
图2:用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂药理作用机制
除此之外，如果出现常规治疗无效的血小板减少、补体异常活化，需考虑血栓性微血管病可能，需要加用补体抑制剂，如依库珠单抗(eculizumab)，该药物与补体蛋白C5特异性结合，防止末端补体复合物C5b-9的形成，通过抑制补体异常活化治疗疾病。
此前，儿肾脏风湿免疫科利用依库珠单抗成功救治一例14月龄罕见病非典型溶血尿毒综合征患儿。
上述生物制剂的作用靶点各不相同，均可改善难治性SLE患者的临床症状和实验室指标，降低疾病活动性，减少糖皮质激素及其他免疫抑制剂的用量，为SLE患者的治疗提供了更多的选择，也为SLE的长期规范化管理提供了新手段，但安全性及有效性仍需进一步研究探讨，在儿童、孕妇等特殊人群中的应用还需更多的临床研究和数据支持。
撰 稿
临床药学部 魏昕 副主任药师
审 校
临床药学部 卜书红 主任药师
儿肾脏风湿免疫科 郭桂梅 主任医师
