【细胞治疗】免疫细胞中“沉默的大多数”，能成为细胞治疗的“黑马”吗？@上海干细胞临床转化研究院乐文俊

体内最多的免疫细胞，

为何如此“难得”

“粒细胞有一个特点：广谱性特别好，只要是肿瘤细胞，它都能特异性识别与杀伤，这在国际上已经得到了广泛的验证，并且在临床研究中发现，其对于消化系统肿瘤的效果可能更加显著。”

粒细胞是体内最丰富的免疫细胞，没有之一。但早年的免疫学教材却只强调了其抗菌抗病毒的能力。乐文俊介绍道，“与早在上世纪90年代便提出的CAR-T不同，大约到2020年之后，才有Biotech开始做粒细胞药物方面的研究。”

为什么？事实上，粒细胞并非看不见，而是太难“得”。

在粒细胞的临床研究中，有两大难点：粒细胞在体外难以扩张，并且其脆弱性使得粒细胞分离存在技术挑战。无法大面积体外扩张、分离与纯化，使得对于粒细胞的认识长期处在停滞期。

“粒细胞的分离难是因为，如果用密度梯度来讲的话，粒细胞跟红细胞是非常接近的，所以传统的分离方法会将红细胞和粒细胞一起丢掉，导致分不出来。传统方法需要用梯度分离，再用裂解的方式去除红细胞，才可以得到粒细胞。但裂解对粒细胞会有一定的刺激副作用。”乐文俊介绍道，“我们做了一些技术上的优化，直接上全血就能够分离出高纯度的粒细胞，相关应用我们已经做成了产品，并拿到了一类注册证。”

体外扩增困难？

给粒细胞的“爷爷”造房子！

在肿瘤患者体内的粒细胞，其抗癌活性已经受到了很大的干扰，并不具备杀伤肿瘤细胞的能力。也正因此，粒细胞疗法需要依靠外源的供者提供粒细胞，并输入至患者的体内。

“事实上，此前的提取分离技术已经可以开展一些粒细胞疗法的个例研究，并且已有患者在临床实验中实现康复或长期稳定带瘤生存。”不过，对于产业化的规模应用来说，仅仅靠人体提取，还是远远不够的，也正因此，体外扩增成为了团队下一个考量的目标。

“比如说这个人需要杀伤肺癌的粒细胞，我们把这些粒细胞提取出来，但由于粒细胞不能体外扩张，筛出来的供者只能服务于一个患者，转化就会受到极大的限制。我们能不能解决源头粒细胞的规模化制备，把它做成一个细胞制剂？”

随着类器官技术的逐渐成熟，团队找到了一条新的路径：既然粒细胞无法体外扩增，那么是不是能给细胞提供一个模拟体内的环境，从而一步步分化为粒细胞？“我们就想到了，先扩张它的前体细胞，把它的祖细胞，也就是把它的爷爷辈扩增出来。然后诱导分化，再变成我们的粒细胞。”

通过3D打印的方式，团队尝试解决给造血干细胞盖房子的挑战，“人的房子总需要通水、通电，还要能送进外卖，运出垃圾，细胞的房子也同样如此。我们实际上做了一个非常接近骨髓的类器官，希望通过这个系统能够解决粒细胞体外扩增瓶颈的底层技术问题。”

目前，相关成果正在同济大学附属东方医院进行ⅡA期临床试验，探索粒细胞疗法对于终末期肿瘤患者的治疗。“下一步我们希望借助资本的助力，来搭建一个更聚焦的团队，全身心地投入到中试、放大和工艺的开发中。”乐文俊谈到。

意外事件带来的成果转化：

科学发现不会只跟着规划走

不过，在粒细胞疗法正式走进大众视野之前，仿粒细胞的肿瘤筛查却已经成功进行成果转化。“这实际上是一个意外事件。”乐文俊说道，在做粒细胞的过程中，团队发现了粒细胞有特别好的广谱识别各类癌细胞的特征，“所以我们当时就想能不能合成一个纳米材料，来仿粒细胞的特性，去做肿瘤的识别，这样就算粒细胞不能扩增，但是如果这个材料能够规模化使用，也有可能可以达到一定作用。”

因此，团队基于多年来对粒细胞的研究，并结合CTC（循环肿瘤细胞）技术，开发了仿粒细胞识别的探针技术，“结果异常地好。”并很快进行成果转化。2021年，致慧医疗科技（上海）有限公司从同济大学成果转化成立专注科技抗癌产品和服务的研发、生产与服务运营，目前拥有完全自主知识产权50余项。

“事实上，这个‘意外收获’也对我们下一步要做我们的粒细胞产品的意义非常之大，通过这些前期的铺垫，我们希望能够助力于粒细胞产业化。”乐文俊谈道。