近日，国际学术期刊《自然》评出2019年年度十大杰出论文。复旦大学鲁伯埙、丁澦、费义艳团队合作的亨廷顿病潜在新药研究，位列其中。

值得一提的是，该论文在《自然》的发表，美国科学院院士Huda Zoghbi是其审稿人之一（文章发表后按自愿原则公开了部分审稿人的信息）。同时，在期刊邀约下，她专门为该项研究撰写并发表了推荐文章。

这项研究究竟牛在何处，新药可有时间表？获得“十佳”的认可，研究团队啥想法？解放日报·上观新闻记者采访鲁伯埙教授。

鲁伯埙教授和学生

破冰：开辟新思路，探索学科新交叉

亨廷顿病有些陌生，但是它的另一个名字“亨廷顿舞蹈症”，常常引发好奇。作为四大神经退行性疾病之一，其临床表现为不自主的舞蹈样动作、认知障碍、精神异常等症状。由于引起该病的变异亨廷顿蛋白（mHTT）生化活性未知，无法靶向，传统依靠阻断剂以阻断致病蛋白活性的方法并不适用。

复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组等多学科团队合作，开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）的药物研发原创概念，并巧妙地通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，有望为亨廷顿病的临床治疗带来新曙光。北京时间10月31日凌晨，相关论文以长文形式发表于《自然》主刊。

丁澦副研究员和学生

长久以来困惑学界的问题，上海科学家们是如何破冰的？开辟新思路是关键。团队设想发明一种小分子绑定化合物ATTEC，或称之为“小分子胶水”，能够直瞄靶心，牢牢地将LC3及致病蛋白（或其他致病物质）黏在一起，进而将致病蛋白包裹进入自噬小体进行降解。同时，“小分子胶水”并不黏附野生型亨廷顿蛋白，使其得以安然无恙。经过筛选、纯化及系列细胞实验后，团队共获四个符合要求的理想化合物。

事实上，此类“小分子胶水”并不好找。若逐一对数千种化合物进行细胞分析检验，以从中甄别出符合理想性状的几种目标分子，无疑如大海捞针，这也一度成为团队研究道路上的一大障碍。

费义艳研究员和学生

而信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组的加盟则为“小分子胶水”的发现带来了新的可能。该课题组发展了基于小分子芯片和免标记斜入射光反射差技术的新型高通量药物筛选平台，能够快速、灵敏、无标记地从成千上万种小分子化合物中找到与靶标蛋白结合的小分子。

课题组将近四千种小分子化合物点样于芯片上，当靶标蛋白流过时，若它能够与固定在芯片上的特定小分子结合，则该位置的分子层厚度增加，这一微小变化即可被光学方法（斜入射光反射差技术）灵敏检测。采用这种新型的药物筛选方法，课题组共找到两种小分子，它们既能够与LC3蛋白结合，也能够与变异亨廷顿蛋白结合，但不与野生型亨廷顿蛋白结合。通过对具有类似结构的小分子化合物的检测，共获得四种可绑定LC3与变异亨廷顿蛋白的“小分子胶水”。

团队合影

产业化推进：课题组正与一些医药投资基金洽谈合作

经过一系列深入探究，团队意识到这些小分子化合物的用武之地也许远不止亨廷顿病这一种疾病。目前已知有九种polyQ疾病，都是由特定的含有过长polyQ的突变蛋白所导致。脊髓小脑性共济失调Ⅲ型疾病就是一例，它是中国人群中发病率最高的polyQ疾病，临床表现为运动的协调障碍、无法维持躯体姿势和平衡等，可伴有突眼、腱反射亢进、面肌颤搐、肌痉挛等症状。团队利用复旦大学附属华山医院教授王坚课题组孙一忞医生提供的共济失调Ⅲ型病人细胞进行了检测，发现这些化合物均可以有效降低引起该病的变异蛋白（polyQ长度为74）水平，而不影响其野生型蛋白水平（polyQ长度为27）。

“这些化合物不仅可能对亨廷顿病的治疗有效，也可能运用于其他polyQ疾病；自噬小体绑定化合物（ATTEC）这一药物研发新概念，也有望应用于其他无法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物质。”谈及成果未来应用前景，鲁伯埙充满期待。

“我们实验室在进行一些类似结构化合物在共济失调等疾病中的检测，看是否能找到更好的药物和更多的适应症。另一方面，我们在跟一些医药投资基金洽谈产业化合作事宜，后续进行候选药物开发和临床试验，需要企业进行推进。我们会在学术界予以科学上的支持。”他说。

据了解，在探索产业化可能的同时，研究人员并未止步。目前，课题组在利用类似的方法进行其他致病蛋白的筛选，刚刚完成几个蛋白的筛选，还在进行数据分析。此外，团队还在努力进行结构生物学的研究，探索化合物与自噬蛋白以及致病蛋白结合的模式，为进一步优化化合物和拓展化合物的用途奠定基础。

细胞自噬过程简单示意图

获评《自然》年度十大杰出论文，科学家有啥感想？

这篇论文在发表《自然》发表的同时，神经退行性疾病领域著名科学家Huda Zoghbi（美国科学院院士、科学突破奖（breakthrough prizes）获得者）就为其撰写了专文评论，正面评价饼推荐了此项研究。

此次获选《自然》年度十佳，课题组负责人之一鲁伯埙教授说，“这是对我们也是对中国科学水平的一种国际认可。”

包括他们的研究在内，今年共有两项国内主导和一项国内参与的项目入选。“这也体现了我国的基础科学研究和科技水平的发展。我和我的合作者都特别感激我们的国家和这个时代，让我们这些青年科技工作者有机会能做出一些国际认可的原创工作。国家对原创性科学研究的大力支持，以及对国际科技交流的开放态度，才让我们有这样的好机会。”他说。

另一方面，鲁教授看来，这篇论文只是一个开端，提供了一个可能的原创思路和初步的验证。“是否真正杰出，需要看我们和其他科技工作者是否能在它的基础上做出更具影响力和实用价值的发现或者产品。所以本次入选对我和我的合作者也是一种鞭策，激励我们更加努力地去进行进一步的科学探索和应用研究。”