不明原因发热，始终是临床诊断难点，难点又有新突破口。今天，权威学术期刊《自然》刊发来自复旦大学附属儿科医院、浙江大学以及哈佛大学基础研究专业科学家携手的突破性成果。论文阐明，人类发现的354种免疫缺陷病基因图谱，新添一员：RIPK1基因突变会导致RIPK1无法被切割引起炎症和周期性发热；研究团队同时对基因突变在炎症产生、细胞凋亡等机制进行详尽研究。

论文通讯作者之一、儿科医院免疫科主任王晓川教授表示，“这一研究将为不明原因发热患儿，带来全新诊治思路和有效诊治方法。”

临床引起不明原因发热的原因，主要包括感染、肿瘤及免疫相关性疾病。随着疾病谱改变，免疫相关性疾病逐渐成为不明原因发热重要因素之一，王晓川介绍，“我们已明确一些免疫相关性发热与基因突变有关，这意味着‘宿主’有出生免疫缺陷的基础。”

两岁的童童（化名）出生后3月龄反复发热，每次发热2至3天，间隔7至10天再反复，当地多次住院仍不能明确原因。2017年10月，患儿来到儿科医院临床免疫科住院治疗，全面临床评估后，排除感染、风湿以及肿瘤性疾病。专家进一步诊治发现，患儿除了发热外，还有淋巴增殖，多种促炎症细胞因子增高，上述信息提示患儿的免疫系统可能存在固有缺陷。

论文第一作者、上海市援青干部、儿科医院免疫科孙金峤教授表示，临床发现童童这一病例后，复旦儿科团队联合浙江大学周青教授团队和哈佛大学袁钧瑛教授团队，具体分析患儿基因测序数据，并开展一系列基础研究，最终找到患儿RIPK1基因存在新发变异。

“这是人类首次发现这一基因变异。”专家阐述，“RIPK1基因是受体相互作用蛋白（RIP）激酶家族的一员，参与决定细胞‘生死存亡’的多种重要信号通路，其激酶活性在RIPK1依赖的细胞凋亡、细胞程序性坏死进程中发挥重要调节作用。”

事实上，以往研究也曾发现，小鼠RIPK1基因突变会引起胚胎致死，同时敲除Ripk3、Fadd基因，或Mlkl、Fadd基因可逆转致死表型。然而，人类RIPK1基因突变与人体健康影响从未有过报道。团队深入研究发现，人与小鼠的基因突变结果并不完全相同，两者之间存在差异，这也意味着，RIPK1基因参与细胞和机体炎症调控的组织差异和复杂性。结合论文研究成果，今年三月起，儿科医院团队为童童采取托珠单抗治疗，他的发热频率和持续时间均较前明显好转。

记者了解到，根据国际免疫学会联合会专家组2017年版分类，免疫学可分为9大类共354种疾病，明确致病基因344个。近年来，高通量基因测序技术的进步，每年都有数十种新的致病基因被发现。专家评价，此次多方合作发现全新原发性免疫缺陷病，临床发现问题，基础科学家介入，最终找到有效治疗手段造福患儿。

另悉，儿科医院临床免疫科是国内唯一独立的临床免疫科，2014年成立全国首家儿童免疫缺陷病专科病房。王晓川表示，将最新免疫和分子诊断技术引入临床免疫诊断，将可让更多原发性免疫缺陷疾病得到快速明确诊断，为患儿带来治愈希望。