中美科学家合作研究取得的成果今天在美国《科学》杂志上发表，他们利用冷冻电镜技术，在3.0埃（300亿分之一米）尺度下精准解析了1型人源甲状旁腺激素受体与Gs蛋白复合物的三维结构，揭示了其长效激活状态下的分子动力学机制。这一研究成果为创制治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、肿瘤晚期恶病质等疾病的新药奠定了结构生物学基础。

中国科学院上海药物研究所研究员王明伟介绍，甲状旁腺激素是一种典型的内分泌激素，80多年前被确定为调节血钙水平的关键因子，对维持机体离子稳态和骨骼健全至关重要。以往研究发现，甲状旁腺激素与在骨细胞和肾脏细胞中高表达的B类G蛋白偶联受体家族成员——1型人源甲状旁腺激素受体特异性结合后，激活下游信号通路，进而调节体内的钙磷代谢。因此，1型人源甲状旁腺激素受体是公认的骨质疏松症治疗靶点，已有特立帕肽等相关药物应用于临床。

在中科院、国家自然科学基金委、科技部、国家卫健委、美国国立卫生研究院、上海市科委等机构以及中美两国多个人才资助专项支持下，中科院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学基础医学院张岩团队、匹兹堡大学医学院Jean-Pierre Vilardaga团队密切合作、艰苦攻关，先后突破了受体表达量低、蛋白稳定性差、复合物形成难等技术瓶颈，获得了长效配体——长效甲状旁腺激素与1型人源甲状旁腺激素受体、Gs蛋白结合的复合物，并解析了其三维结构。王明伟解释说，能与细胞外专一信号分子（配体）结合而引起细胞反应的蛋白质称为受体。受体能感知周围环境的变化，像锁一样与配体“钥匙”结合在一起，对人体产生重要作用。有一类受体名为“G蛋白偶联受体”，与它们相关的疾病为数众多，约有40%的现代药物以这类受体为靶点。

这项研究展现了长效甲状旁腺激素与胞外及跨膜结构域结合的细节，揭示了受体激活的分子机制及其与G蛋白三聚体相互作用的界面。这是全球首次报道的全长激活状态1型人源甲状旁腺激素受体的立体结构和首个处于长时激活状态下的G蛋白偶联受体三维结构，也阐明了持续激活时细胞内环磷酸腺苷信号的转导机理。由于复合物结构的分辨率高达3.0埃，科学家还意外发现了许多有序排列的脂质和胆固醇分子围绕在受体跨膜区，这种现象可能具有稳定受体构象效应。

组织此次攻关“战役”的4位中美科学家各有专长，形成了优势互补：徐华强曾解析了1型人源甲状旁腺激素受体胞外区与多肽配体结合的三维结构；王明伟曾共同领导了跨膜区及全长胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽-1受体晶体结构的确定；张岩擅长应用冷冻电镜技术解析生物大分子的立体结构；Jean-Pierre Vilardaga是甲状旁腺激素研究领域的翘楚。4个团队强强联手、共享资源，仅用一年多时间便攻克了这个科学难题，所解析结构的精度在B类G蛋白偶联受体中首屈一指。

这一研究成果对治疗包括骨质疏松症在内的多种疾病具有重要意义，为开发相关靶向药物奠定了结构生物学基础。资料显示，全球有超过2亿人患有骨质疏松症。国家卫健委去年10月发布的我国骨质疏松症流行病学调查结果显示，50岁以上男性骨质疏松症患病率为6.0%，女性患病率为32.1%，65岁以上女性达到51.6%。老龄化和不健康生活方式使我国骨质疏松症的防控形势日益严峻。目前，甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关肽的基因重组类似物是治疗严重骨质疏松症最有效的药物，但为多肽，只能注射不能口服，治疗过程很不方便且价格昂贵。“我们的成果，有望催生有效的口服药物。”张岩说。

徐华强课题组赵丽华副研究员和博士研究生马山山、浙江大学沈丹丹博士、匹兹堡大学Ieva Sutkeviciute博士是这篇论文的共同第一作者。参加这项研究的合作单位还有美国文安德研究所、复旦大学、哈佛医学院，经费来源还包括复旦大学—中国科学院上海药物研究所融合创新基金、诺和诺德—中国科学院研究基金。

王明伟告诉解放日报·上观新闻记者，这项原创研究难度很大，参与的科研人员一度考虑放弃。“赵丽华就被我逼哭过，好在她坚持了下去，与合作者一起收获了突破。”面对国际上竞争对手带来的压力，中科院上海药物研究所团队在攻关时齐心协力，终于打赢了这场“战役”，在G蛋白偶联受体结构解析领域继续保持国际领先地位。