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减肥药理论上也能治结核病?上科大两项《细胞》成果有望推进新药研发
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来源:上观新闻 作者:裘雯涵 2019-01-25 17:24
摘要:上海科技大学两项重大科研成果今天凌晨在国际顶尖期刊《细胞》上同时发表。

 

想要针对疾病研发有效的药物,对相关药靶蛋白结构的基础研究必不可少。对蛋白结构的解析能够让药物像“钥匙”一样,精准契合地治疗疾病。今天,上海科技大学的两项重大科研成果在国际顶尖期刊《细胞》上同时发表,这两项成果都会在不久的将来,让结核病、免疫调节类疾病、肿瘤等疾病相关新药的研发成为可能。值得一提的是,这两篇重量级学术论文的第一作者都是上科大招收的首批硕博连读研究生。

 


 

【挑起担子,研究抗结核病新药】

 

在感染性疾病中,结核病已经成为了“头号杀手”。据统计,全世界目前有约1/3的人口被结核杆菌感染。根据世界卫生组织近期发布的《全球结核病报告》,2017年全球结核病患者死亡人数约为160万,新发结核病患者约1000万,因此抗结核病新药的研发迫在眉睫。

 

过去,链霉素的发现结束了几千年来结核杆菌肆虐人类生命的历史,然而近年来,艾滋病与结核病的交叉感染以及药物的不合理使用,导致了耐药结核病的产生。不仅如此,据论文第一作者张兵介绍,由于相关药物研发周期长、利润低,导致不少知名药企公司都放弃研发相关药物。“结核病是一个穷人病,我们国家是结核病高负担国之一。作为一名科研工作者,我们要义不容辞地把这个担子挑起来。”

 

为何开发抗结核药难度较大?原来,不同于其他细菌,作为一种分枝杆菌,结核杆菌的细胞表面有一层非常致密的细胞壁,而分枝菌酸就是这层细胞壁的主要成分之一。由于分枝菌酸的存在,结核杆菌不仅可以免受许多化学物质的侵蚀,还可以耐受很多常见的抗生素。

 

不过,再可怕的敌人也有致命弱点。最近,科学家们发现分枝杆菌中有一种被称为“MmpL3”的膜蛋白,在分枝菌酸的制造过程中起了“传送机”的关键作用。MmpL3蛋白已成为抗结核新药研发的一个关键靶标。

分枝杆菌药靶蛋白MmpL3结合底物类似物的结构(左)和MmpL3蛋白与抗结核临床药物SQ109的复合物结构(右)

 

为了攻克其构造,免疫化学研究所特聘教授饶子和院士的科研团队打响了抗结核杆菌新药研发的“攻坚战”。历经6年的时光,研究团队利用X-射线晶体衍射技术,成功解析了MmpL3蛋白及其与多种候选药物复合物在原子分辨率水平的三维空间结构,破解了这台“传送机”工作的奥秘和候选药物的杀菌机制。此外,研发团队还首次勾勒出药物分子如何精确制导“打击”引发细菌耐药的蛋白质超家族成员关键活性部位的三维图像,为解决抗生素耐药问题、研发新型抗生素,开辟了一条全新途径。花费6年时间的研究终于有所收获,张兵感慨, “今晚终于可以睡个好觉了。”

 


 

【做得了钢铁侠,坐得起冷板凳】

 

与免疫化学研究所位于同一幢楼的iHuman研究所科研团队,则在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破。他们成功解析了人源大麻素另一个受体CB2的三维精细结构,揭示了小分子拮抗剂与CB2的结合及调控方式。

 

据介绍,植物大麻中含有几十种有效成份,比较有名的致幻成份—“四氢大麻酚”主要作用于人体中的大麻素受体CB1和CB2。其中,CB2则主要存在于人的免疫系统中,是治疗免疫调节类疾病、炎性神经痛、神经性炎症和神经退行性疾病等的重要靶点。最近的研究也显示,CB2的拮抗剂在治疗肾纤维化、延缓肿瘤发展等方面具有较好疗效。通过五年时间的努力,上科大刘志杰课题组成功解析了CB2与AM10257复合物2.8埃分辨率的晶体结构。

 

这次研究成果也是iHuman研究所科研团队继成功揭开了大麻素受体CB1的“阴阳双面”后,在大麻素受体系列研究中的又一重大突破。该研究成果将极大推动靶向大麻素受体CB1和CB2的特异探针设计,实现对人体内非常重要的大麻素系统的精准调控,为探究众多疾病的发生和发展机理以及靶向性新药的研发具有重要意义。“现在我们实验室把大麻素系统中的两个亲兄弟CB1和CB2均攻克了。”刘志杰说。

与小分子AM10257结合的大麻素受体CB2和CB1,及其外周免疫细胞和神经细胞的艺术展现图,以展示其对神经和免疫系统的精准调控。

该图由Julie Liu设计并绘制

 

为了这项课题,文章第一作者李潇婷在临近毕业之时主动选择了延期。回首这段“柳暗花明又一村”的艰难往事,李潇婷感慨自己的努力终于得到了回报。“这也应了江绵恒校长在开学典礼上对我们首届研究生的寄语:‘做得了钢铁侠,坐得起冷板凳’。”她还记得,自己当时在发表暂时的成果按时毕业,还是放弃已有成果重头开始之间,选择了后者。现在想来,正是当时的不将就,才成就了今天的圆满。

 


 

【交叉研究,发现神奇的“钥匙”】

 

在新闻发布会现场,刘志杰拿出了一把“钥匙”来进行演示。神奇的是,这把象征着同一种药物的“钥匙”竟然能够同时作用在两个团队研究的药物靶标蛋白上。“这是科研领域非常罕见的情况。”刘志杰告诉记者。

 

原来,在研究的过程中,上科大各个研究所会开展紧密的融合交叉研究。免疫化学研究所的团队利用计算机“虚拟筛选”技术,对成药库的药物分子进行筛选时惊奇地发现,一种曾经在市场上销售的减肥药利莫那班,竟有可能是MmpL3蛋白的抑制剂。

 

减肥药也能够治疗结核病?研究人员发现,更令人不可思议的是,利莫那班是全球首个针对人源大麻素受体CB1的拮抗剂,很难想象靶向人类蛋白受体的药物也可以杀死结核杆菌。不过,由于这种减肥药会导致抑郁症,不能直接进行开发,但这也给了研发抗结核药物一把崭新的钥匙。

 

“这是科学研究非常有意思的现象。”刘志杰说。这种科学上出乎意料的天然联系让参与的研究员都非常兴奋,也把“同一屋檐下”的两个研究所结合得更加紧密。

“同一屋檐下”的两个研究所成员

 

此外,另一个值得一提的巧合是,这两篇重量级学术论文的第一作者都是上科大招收的首批硕博连读研究生。两位第一作者原本都应该是去年毕业,不过为了能够继续在学校开展课题研究,两人不约而同地延期一年,将于今年毕业。

 

目前,上科大共有一届本科生、三届硕士研究生及一届博士研究生顺利毕业。自2013年首批硕博连读研究生入学以来,截至2018年12月,398名硕博连读研究生共发表期刊论文和会议论文607篇,其中影响因子大于等于10的期刊论文和顶会论文等高水平成果114篇,一批高水平科研成果正在不断涌现。此外,记者也了解到,目前学校也利用地处张江的优势,与周边的药企、药物所进行合作,打通基础研究、临床应用和新药上市的平台,在药物研发方面进一步发挥优势。

 

栏目主编:徐瑞哲 文字编辑:裘雯涵 题图来源:视觉中国 图片编辑:笪曦
图片由受访者提供。
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