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张江崛起的GPCR研究高地有多牛?全世界解析了46个GPCR,他们解析了11个
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来源:上观新闻 作者:黄海华 2017-05-18 01:15
摘要:“得GPCR者,得天下”,这是中科院上海药物所所长蒋华良经常说的一句话。

解放日报·上观新闻记者获悉,北京时间今天凌晨1时,国际顶级学术期刊《自然》同时在线发表了两项重大成果。中科院上海药物研究所领衔成功解析人源胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构,上海科技大学iHuman研究所领衔成功解析人源胰高血糖素样肽1受体七次跨膜区晶体结构。这两个发现为研发治疗2型糖尿病的新药提供了重要的结构生物学基础。此外,iHuman研究所领衔成功解析了人源平滑受体的多结构域三维结构,这是抗肿瘤药物的重要靶点。该成果于北京时间昨天傍晚在知名学术期刊《自然通讯》发表。上述三个受体都属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。复旦大学是这三项工作的主要合作单位。

 

“得GPCR者,得天下”,这是中科院上海药物所所长蒋华良经常说的一句话。GPCR与人类疾病关系密切,是最大的药物靶标蛋白家族,由826个成员组成,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。

 

三项GPCR重大成果集中亮相并非偶然,一个GPCR研究高地正在张江崛起——以上海药物所、上科大iHuman研究所为主体,与复旦大学药学院、国家新药筛选中心密切合作的GPCR研究集群正厚积薄发。全世界一共解析了46个GPCR结构,该研究集群不到6年共成功解析11个。该研究集群在《细胞》、《自然》、《科学》等顶级学术期刊发表了12篇研究论文,开发出4个相关候选药物,使我国GPCR结构生物学研究迅速达到国际先进水平。

 

由于缺失胰高血糖素受体全长结构信息,至今尚无上市药物


闻到花香心生愉悦,步入黑暗感到恐惧。在20世纪的大部分时间里,人们并不清楚大脑是如何感知外部环境变化并作出反应。科学家后来发现,细胞表面存在着一种蛋白质,即GPCR,充当了“信号兵”,在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。

 

胰高血糖素受体属于B型GPCR,是抗2型糖尿病药物的重要靶点,因为其结构信息的缺失,至今尚无上市药物。由于获得稳定的完整GPCR蛋白难度极大,只能“分而解之”,其全长结构一直未被解析,因而成为国内外该研究领域的焦点和热点。最近,上海药物所吴蓓丽研究员、王明伟研究员和蒋华良研究员等三个课题组联手国际伙伴,用两年半时间筛选了200余种重组蛋白表达载体,首次在较高分辨率水平测定了胰高血糖素受体全长蛋白的三维结构。

 

从创始人赵承嘏院士研究具有镇痛活性的中草药延胡索,到金国章院士发现可用于治疗精神分裂症的小檗碱类天然产物作用机制,上海药物所具有悠久的GPCR研究历史。近年来,上海药物所在蒋华良所长带领下引进了一批GPCR结构生物学人才。2010年,徐华强博士受聘筹建GPCR结构生物学技术平台;2011年,年轻的GPCR结构生物学家吴蓓丽博士和赵强博士加盟药物所;他们的导师——国际GPCR结构生物学领军人物雷蒙德·斯蒂文斯教授也以客座教授身份加盟药物所。至今,上海药物所主导测定了9种与免疫、神经、代谢性和心血管疾病密切相关的GPCR晶体结构,实现了我国GPCR晶体结构测定零的突破。

 

在此基础上,上海药物所很快开始了多个靶向GPCR的药物研发。2013年9月,吴蓓丽研究组解析出艾滋病毒共受体CCR5晶体结构后不久,上海药物所柳红、谢欣、蒋华良、吴蓓丽以及中科院昆明动物所郑永唐研究员等,迅速获得了全面进入临床前研究的药物候选物,其抗HIV活性和生物利用度等指标均优于目前临床使用的药物马拉维若。目前,上海药物所已经与一家制药公司初步达成转让协议。

 

靶向GLP-1R的小分子口服药一直是医药热点

 

糖尿病是世界上患病人数上升最快的疾病之一,过去10年这种疾病在中国增长迅猛。胰岛素分泌功能缺陷是引发糖尿病的主要原因,因此,促进胰岛素分泌便成为治疗糖尿病的主攻方向之一。胰高血糖素样肽-1受体(简称GLP-1R)是国际公认的2型糖尿病治疗靶标,目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市,年销售额超过100亿美元。由于多肽药物必须注射使用,靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。

 

解析GPCR的结构之难,正在于其构象很不稳定,其“活泼好动”的个性,使得它的表达、纯化和结晶都非常困难。在做了300多个克隆构建,百余次的洗膜、纯化和晶体筛选后,上科大iHuman研究所首次获得了该受体七次跨膜区(非活化状态)的晶体结构,分辨率达到2.7埃。这一发现为研发靶向GLP-1R的小分子口服药物提供了重要线索。

 

“GLP-1R 结构的解析,是我25年从事GPCR结构生物学研究的重要成果之一,这也是继2016年成功解析人源大麻素受体CB1晶体结构之后,iHuman研究所的另一项重大突破。iHuman研究所正逐渐成为世界范围内的顶级研究所之一。”上科大iHuman研究所所长雷蒙德·斯蒂文斯自豪地说。

 

“进行重大科学难题最关键的要素,就是团队合作。”

 

“《自然》从上月24日起的一个月内将刊登4篇B型GPCR的文章,上海就有2篇。”上海药物所研究员王明伟说,这样的科研成果正得益于“大兵团作战”。正如他另外两个身份复旦大学药学院院长和上海科技大学特聘教授所昭示的那样,多学科交叉、多技术融合和“大兵团”协作的优势,对于未来开展前沿科学研究,抢占国际竞争制高点,将会是一种必然的趋势。

 

回顾解析GLP-1R结构的过程,论文第一作者宋高洁副研究员给解放日报·上观新闻记者讲了一个细节。由于该受体的构象极其不稳定,有时在4摄氏度的冰箱放上几个小时,就聚集了。而结晶需要获得整齐排列的蛋白分子,就需要借助小分子来稳定受体。当他向王明伟“讨”20毫克小分子配体时,对方不仅给了,还给了整整1克。

 

“进行重大科学难题最关键的要素就是团队合作。”雷蒙德·斯蒂文斯说,这两个发表于《自然》的工作,其核心数据来自上科大iHuman研究所、上海药物所、复旦大学药学院、国家新药筛选中心,也来自阿姆斯特丹、美国南加州大学、GPCR研究联盟,还有一些企业的科研人员。雷蒙德·斯蒂文斯至今感念,是上海药物所所长蒋华良在2011年将他和上海联结在一起。“上海正快速变成进行前沿科学研究的顶级城市,我非常荣幸能够在张江这个汇集了全世界最好科学资源的地方工作。

 

 

视频为胰高血糖素样肽-1受体三维结构动态展示图。采访对象提供

 

题图来源:视觉中国  内文图来源:作者提供 图片编辑:项建英

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