据世界卫生组织（WHO）公布，未来全球亟待攻克的3类主要疾病为恶性肿瘤、心血管疾病与自身免疫疾病。如今，各类自身免疫疾病发生率占人群的10%，已成为危害大众健康的常见病，也造成医疗领域和社会经济的重大负担。同时，自身免疫性疾病由于发病机理与病因不明，目前也尚无根治的手段。

1月30日，国际遗传学领域权威学术杂志《自然遗传学》（Nature Genetics）（影响因子高达31.616）在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病研究所与美国南卡罗来纳医科大学等研究机构合作的最新研究成果，突破性新发现某易感基因与多种自身免疫疾病相关，为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及原发性干燥综合征等疾病的治疗干预找到了新靶点。

打破自身免疫疾病病因不明的困境

仁济医院、上海风湿病学研究所所长沈南告诉解放日报·上观新闻记者，“系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎以及原发性干燥综合征都是复杂的自身免疫疾病。SLE死亡率高，是世界公认的难治病；类风湿关节炎会造成肢体残疾；原发性干燥综合征因症状不被重视，易被漏诊或误诊。”他介绍，目前临床上主要利用激素、免疫抑制剂或生物制剂等控制和缓解病情恶化，“但这种非特异性治疗方式如同地毯式轰炸，患者的正常免疫系统也可能遭到破坏，如糖尿病、肿瘤、股骨头坏死等副作用恐影响患者的长期生存率和生活质量。”

沈南指出，要想对身免疫疾病开展精准治疗，必须从基因层面开展机制研究，进而寻找到进行干预的有效靶点，这也是近年来中外风湿免疫专家共同关注的研究焦点。为此，课题组联合中科院上海生命科学院健康科学研究所、北大人民医院、南京医科大学与日、韩、美等多家单位搜集跨人种的上万例样本，通过覆盖全基因组的扫描发现了SLE显著性相关易感位点rs73366469。

“返璞归真”，一代测序终发现功能性致病位点

这就是导致SLE的元凶吗？进一步研究发现，该位点位于基因组非编码区域，基因表达相关性分析提示它并非功能性位点。那么，功能性遗传易感位点究竟在何处？

据介绍，rs73366469恰好位于重复性多拷贝的复杂基因区域附近，要进一步寻找功能性遗传易感位点，难度不亚于“在草堆中寻找一根针”。同时，团队实践发现，使用现今最新的高通量二代测序技术（NGS）并不能锁定可以进行干预的致病位点，更无从研究致病位点的功能改变机制了。

那么，使用经典的一代测序方式是否可行呢？团队为此设计了利用特异性长片段基因扩增测序的方法，终于在该复杂基因区域终于发现了功能性遗传易感位点rs201802880。它位于NCF1（NAPDH氧化酶复合物的一个亚基）的编码区，若突变，会造成NCF1蛋白的氨基酸改变，导致NAPDH氧化酶活性氧产量减少，从而参与自身免疫疾病的发生发展。更重要的是，团队进一步发现该位点还与类风湿关节炎及原发性干燥综合征患者的遗传易感性相关。

未来将对基因测序与临床用药提供新思路

沈南打了个形象的比方，“就像一个水塘中的死鱼越来越多，观察发现是因为水塘上游的水质发生了变化：重金属比重超标，同时水中含氧量减少。”研究中的显著相关性易感位点rs73366469相当于下游水塘，漂着的死鱼就像警告指示灯，提示功能区发生了突变；而功能易感位点rs201802880相当于上游功能改变区，尽管改变原因还不能明确，但此次研究成果指明了其与自身免疫疾病的显著关系。

“除了研究结果之外，我们发现，运用一代测序的方法弥补了二代测序技术的漏洞，为今后发现多基因复杂遗传性疾病的功能性致病位点提供了新的思路。”沈南告诉解放日报·上观新闻记者，“此项研究更重要的价值在于找到了多种自身免疫病的关键疾病基因，为今后的干预治疗提供了新靶标。在临床治疗上，可以筛选和应用能够增加氧化酶活性氧产生量的新药，或尝试应用具有增加氧化酶活性氧产生量功能的老药进行特异性干预治疗。”

题图来源：视觉中国 图片编辑：朱瓅